Seit 1415 regierten die Markgrafen von Brandenburg über die Stadt Bayreuth und die dazugehörigen Gebiete. Regierungssitz war die Plassenburg zu Kulmbach. Bereits 1542 ließ Markgraf Albrecht Alcibiades (reg. 1541 – 1557) die Kanzlei nach Bayreuth verlegen und 1603 wählte Markgraf Christian (reg. 1603 – 1655) schließlich Bayreuth zu seiner neuen Residenz. Die Regierungszeit des Markgrafen Christian wurde überschattet von zwei verheerenden Stadtbränden (1605 und 1621) und den Auswirkungen des Dreißigjährigen Krieges.
Unter seinem Nachfolger Markgraf Christian Ernst (reg. 1655 – 1712) wurde Bayreuth neu befestigt und die Truppen verstärkt. Die Stadt Bayreuth verdankt dem Markgrafen die Gründung des „gymnasium illustre“ in der Alten Lateinschule, das heutige Gymnasium Christian Ernestinum.
Sein Sohn Markgraf Georg Wilhelm (reg. 1712 – 1726) ließ unter anderem das Alte Schloss in der markgräflichen Eremitage errichten (ab 1715) und gründete, ebenfalls außerhalb von Bayreuth gelegen, ein einzigartiges Prestigeobjekt ganz im Sinne des Absolutismus, die Stadt St. Georgen am See.
Die größten städtebaulichen Veränderungen und europaweite kulturelle Bedeutung erlangte Bayreuth unter der Regierung des Markgrafen Friedrich III. (reg. 1735 – 1763) und seiner Gemahlin, der preußischen Prinzessin Wilhelmine (1709 – 1758). Ab 1732 wurde die markgräfliche Eremitage, eine Parkanlage vor den Toren der Stadt, Stück für Stück nach den Vorgaben der Markgräfin Wilhelmine umgestaltet. Zu den innerstädtischen Bauwerken, die in dieser Zeit entstanden sind, zählen das Markgräfliche Opernhaus (ab 1744 errichtet und seit 2012 Weltkulturerbe), die markgräfliche Reithalle (1748) sowie das Neue Schloss (ab 1753).
Der letzte Markgraf Christian Friedrich Carl Alexander (reg. 1769 – 1791) war ein aufgeklärter Fürst, dessen Verdienste sich besonders in einem verbesserten Schulwesen, im Handel- und Marktwesen oder auch bei der Rechtsprechung bemerkbar machten, wie etwa in der Abschaffung der Folter (1772).
Im ersten Obergeschoss des Museums präsentieren zahlreiche Exponate die Vielfalt der Kunst- und Kulturgeschichte der Bayreuther Markgrafenzeit im 17. und 18 Jahrhundert. Zu den Höhepunkten der Sammlung zählen zeitgenössische Grafiken und Dokumente sowie Markgrafenporträts bekannter regionaler und überregionaler Künstler. Einen weiteren Schwerpunkt bildet das Kunstgewerbe, unter anderem mit einzigartigen Fayencen aus der im Jahr 1715 von Markgraf Georg Wilhelm in St. Georgen gegründeten Fayencemanufaktur.
